شواهد فارماکوژنومیک و عوامل مؤثر بر پاسخ به درمان در آسم و بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD)
امتیاز مقاله
شواهد فارماکوژنومیک و عوامل مؤثر بر پاسخ به درمان در آسم و بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD)
شواهد فارماکوژنومیک و عوامل مؤثر بر پاسخ به درمان در آسم و بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD)
چکیده جامع مقاله
مقدمه: آسم و بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD) اختلالات تنفسی مزمن و ناهمگنی هستند که پاسخ درمانی بیماران به داروها تفاوت قابل‌توجهی با یکدیگر دارد[cite: 135, 136]. علم فارماکوژنومیک به بررسی این موضوع می‌پردازد که چگونه تغییرات ژنتیکی می‌توانند کارایی داروها و پیامدهای بالینی را تحت تأثیر قرار دهند[cite: 135]. این مقاله مروری به جمع‌بندی شواهد ارتباطات فارماکوژنتیک و فارماکوژنومیک با پاسخ به داروهای رایج تنفسی در آسم و COPD پرداخته و محدودیت‌ها و اولویت‌های پژوهشی آن را واکاوی می‌کند[cite: 135].
یافته‌ها و بررسی‌ها: در آسم، بیشترین مطالعات روی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) با ژن‌های *GLCCI1*، *CRHR1* و *FCER2* و آگونیست‌های بتا-۲ با ژن *ADRB2* متمرکز شده است[cite: 135]. مطالعات ژنومی نشان داده‌اند که واریانت *GLCCI1* ارتباط معناداری با پاسخ به ICS دارد؛ اما این ژنوتیپ‌ها تنها بخش کوچکی از واریانس پاسخ دارویی را توضیح می‌دهند[cite: 135]. در بیماری COPD، شواهد محدودتر بوده و متاآنالیزها ارتباط ثابتی میان واریانت‌های *ADRB2* و پاسخ درمانی نیافته‌اند[cite: 135].
مقدمه و اهمیت بالینی موضوع
بیماری‌های آسم و COPD با علائم تنفسی و محدودیت متغیر جریان هوا شناخته می‌شوند[cite: 136]. داروهایی نظیر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)، آگونیست‌های بتا-۲ و آنتاگونیست‌های موسکارینی در درمان این بیماری‌ها به کار می‌روند؛ با این حال، حتی در بیماران با مشخصات بالینی مشابه، پاسخ به داروها متفاوت است[cite: 136]. این تفاوت ناشی از عوامل متعددی نظیر پایبندی به درمان، تکنیک استفاده از اینهلر، قرارگیری در معرض عوامل محیطی، سابقه استعمال دخانیات، فنوتیپ بیماری، مسیرهای التهابی و بیماری‌های همه‌سودمند (کوموربیدیتی‌ها) است که در این میان، زمینه ژنتیکی نقش کلیدی ایفا می‌کند[cite: 136].
فارماکوژنومیک در بیماری آسم
پژوهش‌های فارماکوژنومیک در آسم ژن‌های دخیل در مسیرهای گلوکوکورتیکوئیدی، التهاب واسطه‌گری IgE، عملکرد گیرنده بتا-۲ آدرنرژیک و بیوسنتز لکوترین‌ها را بررسی کرده‌اند[cite: 136].
۱. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)
مطالعه سراسری ژنومی (GWAS) انجام‌شده توسط Tantisira و همکاران نشان داد که واریانت rs37972 در ژن *GLCCI1* با پاسخ تنفسی به ICS مرتبط است[cite: 136, 137]. همچنین در بررسی‌های سیستماتیک، واریانت *FCER2* rs28364072 به عنوان یکی از پایدارترین شواهد ژن کاندید در ارتباط با ریسک تشدید بیماری (Exacerbation) شناخته شده است[cite: 137]. با این حال، تکرارپذیری این نتایج در سایر جمعیت‌ها محدود بوده است[cite: 135].
- آگونیست‌های بتا-۲ (*ADRB2*): واریانت Arg16Gly در کارآزمایی‌های بالینی آینده‌نگر (مانند BARGE و LARGE) بررسی شد که نتایج آن‌ها بسته به رژیم درمانی (داروی منفرد در برابر ترکیب با LABA) متغیر بود[cite: 135, 138].
- تعدیل‌کننده‌های لکوترین: بررسی مطالعات روی ژن‌های *ALOX5*، *LTC4S* و *LTA4H* نشان داد که نتایج کاندید ژن‌ها به طور کامل و پایدار در تمام مطالعات تکرار نشده‌اند[cite: 135, 138].
فارماکوژنومیک در بیماری COPD
تحقیقات فارماکوژنومیک در COPD نسبت به آسم توسعه کمتری یافته است[cite: 138]. بررسی‌ها نشان داده‌اند که متاآنالیزها ارتباط ثابتی میان واریانت‌های ژن *ADRB2* و پاسخ به برونکودیلاتورها در COPD نیافته‌اند[cite: 135, 138]. در خصوص درمان با ICS نیز نشانگرهای ژنتیکی نیازمند اعتبارسنجی بیشتری هستند و فاکتورهای بالینی نظیر تعداد اوزینوفیل‌های خون و سابقه تشدید بیماری همچنان معیارهای اصلی تصمیم‌گیری بالینی محسوب می‌شوند[cite: 138]. کمبود آلفا-۱ آنتی‌تریپسین (*SERPINA1*) به عنوان یک نمونه تک‌ژنی بارز در COPD شناخته می‌شود که درمان‌های جایگزین مبتنی بر ژنوتیپ را هدایت می‌کند[cite: 138, 139].
چالش‌های بالینی و چشم‌اندازهای آینده
انتقال یافته‌های فارماکوژنومیک به بالین با چالش‌هایی نظیر عدم تکرارپذیری در جمعیت‌های مستقل، کوچک بودن اندازه اثرات ژنتیکی، تفاوت در تعریف پیامدهای بالینی (عملکرد ریه، کنترل علائم یا دفعات تشدید) و اهمیت تفاوت‌های نژادی و جغرافیایی مواجه است[cite: 140]. مطالعات آینده باید بر روی کوهورت‌های بزرگ‌تر و متنوع‌تر، استانداردسازی پیامدها و ارزیابی‌های آینده‌نگر اقتصادی و بالینی متمرکز شوند تا مشخص گردد آیا اطلاعات ژنتیکی می‌توانند به بهبود معنادار نتایج درمانی بیماران کمک کنند یا خیر[cite: 140].
نتیجه‌گیری
اگرچه فارماکوژنومیک چارچوبی ارزشمند برای درک تفاوت‌های فردی در پاسخ به درمان‌های آسم و COPD فراهم می‌کند، اما نشانگرهای فعلی برای هدایت روتین درمان بالینی کافی نیستند[cite: 135, 140]. پیشبرد این حوزه نیازمند کارآزمایی‌های بالینی آینده‌نگر و جامع‌تر است[cite: 135, 140].
جهت مشاهده سایر مقالات بین‌المللی، سوابق پژوهشی و رزومه علمی دکتر مریم فلاحت‌زاده می‌توانید به پروفایل رسمی ایشان در گوگل اسکولار مراجعه فرمایید:
مشاهده پروفایل گوگل اسکولار دکتر مریم فلاحت‌زاده